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跟着T-DXd这一革新性ADC在中国获批，HER2突变晚期NSCLC患者迎来了颐养新聘任，记号着我国在该范围颐养的紧要冲破。

HER2动作靶向颐养范围要道的生物记号物，针对其不同变异体式的药物研发已成为该范围接洽的迫切标的。在非小细胞肺癌（NSCLC）颐养范围，新式ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）首先开启了肺癌ADC药物颐养的新篇章，并成为首个在HER2突变型NSCLC范围获批的靶向颐养药物。2024年2月4日，T-DXd用于颐养存在HER2激活突变、既往接受过至少一种系统率疗的不成切除或转动性NSCLC成东谈主患者的符合症一经取得CDE优先审评，并于2024年10月14日认真获批，成为中国首款肺癌颐养范围的ADC药物，拉开我国抗HER2靶向颐养新篇章！

NMPA官网截图

值此机会，医学界肿瘤频谈特邀浙江大学医学院从属第一病院周建英训诫对T-DXd在华获批及HER2突变NSCLC颐养范围关系接洽进展发表灼见真知，以启迪临床实践。

HER2突变NSCLC患者存在窘境，亟需寻求新的颐养政策

NSCLC约占总体肺癌病例的85%[1]，其中简陋2-4%的患者佩戴HER2基因突变[2]，亚洲NSCLC患者HER2突变比例较高[3]。CHAPTER接洽揭示，我国NSCLC患者中HER2突变的发生率简陋为3.8%[4]。HER2突变型NSCLC在女性、非抽烟者以及肺腺癌患者中更为常见，且频繁不会与其他运行基因变异共存[5，6]。

既往针对HER2突变NSCLC患者穷乏有用的聘任性靶向药物，况且根据《2024版中国临床肿瘤学会（CSCO）诊疗指南》在关于HER2突变NSCLC的一线及后线颐养，主要如故参考IV期无运行基因突变NSCLC患者的颐养有规划[7]。以免疫颐养为基础的有规划已成为一线圭臬颐养聘任，关联词，在疾病进展后，化疗为主要的可选颐养款式，中位无进展生涯期（PFS）仅约2.8-4.2个月，并陪同一定的不良响应[8，9]。天然NSCLC东谈主群中HER2突变率并不高，但由于我国东谈主口基数大，患者群体深广，晚期NSCLC后线颐养仍旧存在未被称心需求，亟需探索新的颐养有规划。

T-DXd安身私有结构与机制，创举晚期NSCLC颐养新时间

连年来，跟着机制的创新和时间日益训练，ADC药物发展迅猛。ADC药物可诓骗单克隆抗体的特异性，将细胞毒药物精确寄递至规划抗原的肿瘤细胞，最大结果的减少细胞毒药物对简单组织毁伤的同期，完结了更宽的颐养窗。T-DXd是NSCLC颐养范围首个获批用于经治HER2突变晚期NSCLC患者的ADC药物。T-DXd能取得如斯好的疗效，离不开其别具一格的结构和作用机制。

T-DXd收受第一三共独创的DXd-ADC平台研发，抗体部分聘任东谈主源化的抗HER2的IgG1单克隆抗体，并通过第一三共特有的偶联时间，与高活性的拓扑异构酶I扼制剂载药偶联，具有更强的抗肿瘤作用[10]；强健的四肽可裂解承接子，提高安全性[11]；高达8的DAR，更多载药插足肿瘤细胞，提高抗肿瘤作用；同期，强效的旁不雅者效应扩大了杀伤肿瘤细胞的范围[12]。这些特质共同为T-DXd在晚期NSCLC颐养中的胜仗应用提供了有劲撑握。

图1. T-DXd的结构及抗肿瘤上风

DESTINY-Lung系列接洽冲破性进展，T-DXd成为中国首个NSCLC颐养范围获批的ADC药物

新式ADC药物T-DXd的问世为经治的HER2突变NSCLC患者带来了颐养但愿。II期DESTINY-Lung01接洽中，T-DXd 6.4mg/kg在经治HER2突变晚期NSCLC患者中，经阐述的客不雅缓解率（ORR）为54.9%，中位PFS为8.2个月，疗效令东谈主饱读吹[13]。2024年ASCO大会公布II期DESTINY-Lung02接洽的最终分析结果清楚，T-DXd 5.4mg/kg和6.4mg/kg剂量组均阐扬出具有临床意旨的疾病缓解，其中5.4mg/kg组的阐述ORR为50%，中位PFS长达10个月，中位OS长达19个月[14]。2023年ESMO Asia大会上公布DESTINY-Lung02接洽亚洲东谈主群数据（日本、韩国和中国台湾地区），接洽清楚出亚洲东谈主群与总东谈主群具有一致获益趋势，5.4mg/kg剂量组阐述的ORR为50.8%，中位PFS为10.8个月[15]。

基于这两项接洽的冲破性恶果，2022年8月，FDA加快批准T-DXd用于HER2突变NSCLC后线颐养的符合症。2023年8月和10月，日本和欧盟也诀别批准T-DXd在该类东谈主群中的符合症。现在，包括NCCN、ASCO、CSCO指南均将T-DXd动作HER2突变晚期NSCLC患者后线颐养的圭臬推选有规划[7，16，17]。值得谨防的是，《2024版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》更新中指出T-DXd单药用于HER2突变晚期NSCLC后线颐养，推选级别提高至II级[7]。

II期DESTINY-Lung05接洽动作DESTINY-Lung02接洽在中国的桥接接洽，深远探索了T-DXd用于至少一线颐养时候或颐养进展后HER2突变转动性NSCLC中国患者的疗效和安全性[18]。

图2. DESTINY-Lung05接洽设想

结果标明，在数据截止时（2023年09月23日），72例HER2突变NSCLC患者接受了T-DXd颐养。纳入患者中93.1%既往接受过细胞毒化疗；免疫/抗血管生成药物经治患者比例均为68.1%。向上半数患者（58.3%）既往颐养线数≥2线，值得谨防的是，入组患者大无数一经尝试过统统可及的颐养技能，颐养难度较大。但尽管如斯，DESTINY-Lung05接洽的ICR和INV评估阐述的ORR高达58.3%，况且经ICR评估，1例达到CR，41例为PR；疾病适度率（DCR）向上了90%（91.7%-93.1%），中位PFS诀别为NE和10.8个月；其中ICR评估的12个月PFS率为55.1%。

图3. 靶病灶大小较基线变化百分比

图4. DESTINY-Lung05接洽的PFS数据

在安全性方面，≥3级的不良响应大部分为血液学毒性；仅有2例患者（2.8%）因药物关系的不良事件而停药；未有患者因不良响应导致示寂。结果标明，T-DXd在中国患者中的安全性及耐受性阐扬简约，其不良响应谱与环球患者群体一致，未发现任何预期除外的安全性信号。

图5. DESTINY-Lung05接洽的安全性结果

DESTINY-Lung05接洽填补了既往DESTINY-Lung02接洽未纳入中国大陆东谈主群的空缺，再次考据了T-DXd在HER2突变晚期经治NSCLC中的有用性和安全性，对中国患者的颐养极具训诫意旨，并有劲支握T-DXd关系符合症在国内获批，为中国HER2突变晚期NSCLC患者带来≥2线圭臬颐养聘任，认真开启中国NSCLC抗HER2靶向颐养新时间。

T-DXd布局NSCLC后线和一线颐养范围，助力患者完结更永生涯

T-DXd是HER2突变NSCLC颐养范围的迫切冲破，除上述接洽外，T-DXd不休向一线颐养范围迈进。III期DESTINY-Lung04接洽是NSCLC符合症的首个头寇仇磨练，旨在评估T-DXd 5.4mg/kg vs 帕博利珠单抗+化疗一线颐养在佩戴HER2外显子19或20突变的不成切除、局部晚期或转动性非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性。期待该接洽结果的公布，不祥为患者提供强有劲的医学笔据支握T-DXd动作一线颐养聘任。

不仅如斯，T-DXd也在HER2过抒发NSCLC颐养范围中伸开了积极探索。DESTINY-Lung01接洽标明，T-DXd在HER2过抒发（IHC3+/2+）NSCLC东谈主群中也展现出优异的疗效，尤其IHC 3+亚组患者中疗效更越过，cORR为53%，中位PFS为7.5个月，中位OS为12.5个月[19]。基于该接洽的冲破性恶果及DESTINY-PanTumor02和DESTINY-CRC02两项接洽，FDA已于2024年4月5日认真批准T-DXd用于HER2阳性（IHC3+）晚期经治实体瘤（包括NSCLC）成东谈主患者的符合症。

2024年WCLC大会上公布了DESTINY-Lung03接洽的第一部分中T-DXd单药（1D部队）颐养的疗效和安全性数据。疗效数据清楚，cORR为44.4%，12周DCR为77.8%，中位DOR为11.0个月，清楚出握续且深度的疾病缓解；中位PFS为8.2个月，中位OS为17.1个月，总体生涯获益简约[20]。这一数据再次考据了T-DXd在HER2过抒发晚期NSCLC中的后劲。期待该接洽结果进一步公布，进一步探索ADC药物连结免疫颐养在NSCLC颐养范围的出路，为HER2过抒发NSCLC患者带来新的颐养聘任。

表1. DESTINY-Lung03接洽的肿瘤缓解数据

图6. DESTINY-Lung03接洽的PFS和OS数据

总之，T-DXd动作中国首款获批的针对HER2突变晚期NSCLC的ADC药物，记号着中国NSCLC抗HER2靶向颐养新时间的开启。T-DXd通过精确定位肿瘤细胞，提高了患者的疗效和生涯期，同期镌汰了对简单组织的损害，为患者提供了一种新的颐养技能。

瞻望昔时，T-DXd不仅限于后线颐养，其在一线颐养和HER2过抒发NSCLC患者中的应用也清楚出浩荡的出路。跟着对T-DXd意志的不休深远，它将为HER2突变和过抒发的NSCLC患者带来更多的颐养聘任，改善患者预后。此外，T-DXd的胜仗也可能激勉更多针对颐养靶点的药物研发，为肿瘤颐养范围带来新的活力和但愿。

人人简介

周建英 训诫

浙江大学博士生导师，二级训诫

浙江大学从属一院呼吸与危重症医学科名誉主任

中华医学会呼吸病分会天下常委

中国医生协会呼吸医生分会常委

中华医学会呼吸病分会胸膜学组（筹）副组长

中国医促会胸部肿瘤分会副主委

浙江省医生协会呼吸医生分会名誉会长

浙江省医学会呼吸病分会名誉主任委员

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参考文件：

[1] Shao T， Zhao M， Liang L， et al. A systematic review and network meta-analysis of first-line immune checkpoint inhibitor combination therapies in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer. Front Immunol. 2022 Oct 26;13:948597.

[2] Mar N， Vredenburgh JJ， Wasser JS. Targeting HER2 in the treatment of non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2015 Mar;87(3):220-5.

[3] Ren S， Wang J， Ying J， et al. Consensus for HER2 alterations testing in non-small-cell lung cancer. ESMO Open. 2022;7(1):100395.

[4] Shigematsu H， Takahashi T， Nomura M， et al. Somatic mutations of the HER2 kinase domain in lung adenocarcinomas. Cancer Research， 2005，65(5):1642-1646.

[5] Yang S， Wang Y， Zhao C， et al. Exon 20 YVMA insertion is associated with high incidence of brain metastasis and inferior outcome of chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer patients with HER2 kinase domain mutations. Transl Lung Cancer Res， 2021，10(2):753-765.

[6] Zhao J， Jia B， Guan G， et al. Characterization of HER2 Alterations in 23，321 NSCLC Cases and Real-world Therapeutic Pattern in Chinese HER2-Mutant NSCLC: the CHAPTER Study. 2024 WCLC. Abstrcat. 1871 EP.12D.03.

[7] 2024版《CSCO NSCLC临床实践指南》

[8] Wu YL， Lu S， Cheng Y， et al. Nivolumab versus docetaxel in a predominantly Chinese patient popula.tion with previously treated advanced NSCLC: CheckMate 078 randomized phase ll clinical trial. J ThoracOnco1，2019，14(5):867-875.

[9] Zhou CC，Huang DZ， Yu XM， et al. Results from RATIONALE 303: A global phase 3 study of tisleli.zumab (TIS) vs docetaxel(TAX) as second-or third-line therapy for patients with locally advanced or metastaticNSCLC.Cancer Res，2021，81 (13 Suppl): Abstract nr CT039.（补充材料）

[10] Nakada T， Sugihara K， Jikoh T， et al. The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate， [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a)， for HER2 Cancer Therapy. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2019;67(3):173-185.

[11] Nakada T， Masuda T， Naito H， et al. Novel antibody drug conjugates containing exatecan derivative-based cytotoxic payloads. Bioorg Med Chem Lett. 2016 Mar 15;26(6):1542-1545.

[12] Ogitani Y， Hagihara K， Oitate M， et al. Bystander killing effect of DS-8201a， a novel anti-human epidermal growth factor receptor 2 antibody-drug conjugate， in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity. Cancer Sci. 2016 Jul;107(7):1039-46.

[13] Li BT， Smit EF， Yasushi Goto Y， et al. Phase 2 Trial of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer: Updated Analyses From DESTINY-Lung01. 2022ESMO. 976P.

[14] Pasi J， Yasushi G， Toshio K， et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-mutant metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Final analysis results of DESTINY-Lung02. 2024 ASCO. Abstract 8543.

[15] Goto K， Goto Y， Kubo T， et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Asian patients (Pts) with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2; ERBB2)-mutant (HER2m) metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC): Subgroup analysis of DESTINY–Lung02 (DL-02). 2023 ESMO Asia 510MO.

[16] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Non-Small Cell Lung Cancer（Version 10.2024）.

[17] Kalemkerian GP， Narula N， Kennedy EB， et al. Molecular testing guideline for the selection of patients with lung cancer for treatment with targeted tyrosine kinase inhibitors: American Society of Clinical Oncology Endorsement of the College of American Pathologists/International Association for the study of lung cancer/association for molecular pathology clinical practice guideline update. J Clin Oncol.2018;36(9):911-919.

[18] Cheng Y， Wu L， Fang Y， et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial. 2024 AACR. CT248.

[19] Smit EF， Felip E， Uprety D， et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with metastatic non-small-cell lung cancer (DESTINY-Lung01): primary results of the HER2-overexpressing cohorts from a single-arm， phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(4):439-454.

[20] Planchard D， Kim HR， Suksombooncharoen T， et al. Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-overexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1.2024 WCLC. OA16.05.

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